A LO ANTIGUO La quimera era una criatura feroz: parte león, parte cabra y parte serpiente. La primera quimera que Juan Carlos Izpisua Belmonte creó, en 1992, fue considerablemente menos intimidante: consistía en una extremidad embrionaria de ratón injertada en el ala de un pollo embrionario.
Belmonte era un joven científico en ese momento, que trabajaba en un laboratorio en Heidelberg, Alemania. Estaba paralizado por los misterios de la expresión génica, las señales biológicas que gobiernan cómo se desarrolla un animal, y el potencial puro que acechaba en las células embrionarias. Tome cualquier vertebrado: un pollo, un cerdo, un humano. En la madurez, son organismos dramáticamente diferentes, pero comienzan 11 casi idénticos. Belmonte comenzó a preguntarse: si una extremidad de ratón pudiera vivir en el ala de un pollo, ¿qué más podría ser posible? ¿De qué otra manera podrían los científicos alterar las señales que dictan en qué se convierte una criatura?
April 2019. Subscribe to WIRED.
CHRISTIE HEMM KLOKEl interés de Belmonte por la maleabilidad del destino era, en cierto nivel, personal. Hijo de padres pobres y apenas educados en las zonas rurales del sur de España, se había visto obligado a abandonar la escuela durante unos años cuando era niño para mantener a su familia con el trabajo agrícola. Solo cuando era adolescente regresó a las aulas, momento en el que rápidamente partió en una rápida trayectoria desde la filosofía (Nietzsche y Schopenhauer eran los favoritos) hasta la farmacología y la genética.
En 2012, Belmonte era uno de los biólogos preeminentes del mundo, dirigiendo su propio laboratorio en el Instituto Salk en La Jolla, California, y otro en su España natal. Al igual que sus colegas de todo el mundo, estaba reflexionando sobre cómo hacer uso de una nueva y poderosa herramienta en el arsenal de la disciplina: la plataforma de edición de genes Crispr-Cas9. Después de que aparecieran los primeros papeles importantes de Crispr, Belmonte rápidamente puso su mirada en un objetivo audaz. Solo en los Estados Unidos, alrededor de 100,000 personas están en una lista de espera para un trasplante de órganos en un momento dado, y unas 8,000 de ellas mueren cada año por falta de un donante. Como lo vio Belmonte, Crispr y las quimeras podrían ser una solución. Esperaba usar la nueva técnica de edición de genes para engañar a los cuerpos de grandes ganados para que se convirtieran en incubadoras de corazones, riñones, hígados y pulmones humanos.
La investigación exploratoria de Belmonte comenzó en ratones. Usando Crispr, él y su equipo eliminaron los genes que permitían a los animales cultivar varios órganos, incluidos los ojos, un corazón o un páncreas. En lugar de dejar que estos embriones de ratón mutilados se desarrollaran por sí solos, los investigadores de Salk inyectaron algunas células madre de rata en la mezcla. He aquí que las células de rata reemplazaron los órganos faltantes, y los animales vivieron una vida murina normal. Para 2017, Belmonte y sus colegas se habían trasladado a sujetos de prueba más grandes. Inyectaron células madre humanas en 1.500 embriones de cerdo ordinarios, luego implantaron esos embriones en cerdas. En unos 20 días, algunos se habían convertido en quimeras de cerdos. Fue un éxito modesto. Los embriones eran mucho más cerdos que personas, con aproximadamente una célula humana por cada 100.000 células porcinas. Pero el experimento fue, sin embargo, un hito importante: fueron los primeros embriones quiméricos jamás creados mediante la fusión de dos especies grandes y distantemente relacionadas.
Al igual que hizo con ratones y ratas, Belmonte planea usar Crispr para apagar la propensión de un cerdo a crear sus propios órganos, y luego llenar el vacío con células humanas. Pero el segundo paso, lograr que las células humanas se arraiguen en cerdos a tasas más altas, ha demostrado ser diabólicamente difícil. "La eficiencia ratón-rata es bastante buena", dice Belmonte. "La eficiencia humano-cerdo no es tan alta. Así que eso es un problema". Hoy en día, el laboratorio de Belmonte está pasando por un arduo proceso de prueba y error, probando cómo interactúan diferentes células animales y humanas cuando se combinan, con la esperanza de que puedan aplicar lo que aprenden a las quimeras cerdo-humano. Pero incluso ese trabajo está, según los estándares de investigación de hace solo unos años, procediendo a la velocidad del rayo. Con los métodos convencionales, dice Belmonte, "llevaría cientos de años. Pero gracias a Crispr, podemos pasar rápidamente a muchos, muchos genes y modificarlos".
Si Crispr ha ayudado a potenciar la ambición del trabajo de Belmonte, también lo ha enviado a adentrarse en algunos de los terrenos éticos más espinosos de la ciencia. Los antiguos consideraban las quimeras como malos augúmenes, y los estadounidenses modernos se han asustado de manera similar por ellas, especialmente aquellas que desdibujan la línea entre humanos y animales. En su discurso sobre el Estado de la Unión de 2006, el presidente George W. Bush clasificó la creación de tales híbridos como uno de los "abusos más atroces de la investigación médica". En 2015, Belmonte se enteró de que estaba en la carrera por un Premio Pionero, una de las becas más prestigiosas y generosas de los Institutos Nacionales de Salud; luego se enteró de que su solicitud estaba en espera, dice, debido a su trabajo de quimera. Ese mismo año, el NIH suspendió los fondos federales para cualquier estudio que introdujera células madre humanas en embriones animales, diciendo que necesitaba tiempo para pensar en los problemas éticos. Un año después, la agencia anunció planes para levantar la moratoria y abrió la idea a comentarios públicos; 22.000 respuestas inundaron. Hasta ahora, la financiación sigue en pausa. (Belmonte finalmente ganó un Premio Pionero, pero aún así llevó a cabo gran parte de su investigación porcina en España con fondos privados).
John De Vos, director del Departamento de Ingeniería Celular y tisular del Hospital Universitario y escuela de medicina de Montpellier en Francia, no tiene problemas para imaginar los peores escenarios que involucran quimeras de cerdos. Si demasiadas células humanas llegan al cerebro de un cerdo, por ejemplo, el animal podría teóricamente desarrollar nuevos tipos de conciencia e inteligencia. (En 2013, científicos en Rochester, Nueva York, inyectaron ratones con células cerebrales humanas, y los ratones resultaron más inteligentes que sus pares). "Sería horrible imaginar una forma de conciencia humana encerrada en el cuerpo de un animal", dice De Vos. ¿Qué pasaría si los científicos crearan inadvertidamente un cerdo capaz de intelectualizar su propio sufrimiento, uno con un sentido de injusticia moral? Incluso si pudieras aceptar matar a un animal de granja para cosechar sus órganos, lo que muchos activistas del bienestar animal no hacen, seguramente sería monstruoso matar a uno con inteligencia humana para acompañar su páncreas humano.
Belmonte ofrece una solución sencilla a este problema: más Crispr. Usando la edición degenes, dice, los investigadores pueden evitar que una célula humana colonice el cerebro de un cerdo. Intervenciones similares podrían evitar que el ADN humano entre en la línea germinal porcina, proliferando en futuras personas lechones para las generaciones venideras, otro escenario que ha hecho que los bioéticos sean especialmente aprensos. "En el laboratorio", dice Belmonte, "tenemos tecnologías que podrían evitar esas preocupaciones éticas".
Belmonte, de 58 años, tiene una sonrisa con hoyuelos, ojos estrechos y un comportamiento suave pero enérgico. La investigación de Quimera es, como sucede, solo un frente importante que su laboratorio está explorando con Crispr. Él y su equipo también han realizado una serie de experimentos en edición epigenética, una variación de Crispr que modula la expresión génica en lugar de cortar la secuencia de ADN en sí. Con él, han revertido los síntomas de la diabetes, la enfermedad renal y la distrofia muscular en ratones. En buena medida, también están tratando de rebobinar el proceso de envejecimiento en sí.
"Está empujando los límites de las cosas que podemos hacer hoy en día", dice Pablo Juan Ross, profesor del departamento de ciencia animal de UC Davis, que ha estado realizando experimentos de quimeras con cerdos y ovejas en su propio laboratorio. Ambos científicos están interesados en demostrar el valor de la edición de genes y las quimeras. Con una necesidad tan urgente de órganos humanos, pregunta Ross, ¿no preferiríamos tener tecnología que pueda desarrollarlos a pedido con animales, en lugar de esperar a que el próximo adolescente muera en un accidente automovilístico?
Pero aunque está ansioso por mostrar lo que podría ser posible, Belmonte no está particularmente impaciente por ver que su investigación salga del laboratorio. Optó por destruir sus quimeras de cerdo fetales durante su primer trimestre, antes de que pudieran convertirse en algo más éticamente confuso, a pesar del hecho de que en España, donde se cultivaron, las regulaciones habrían permitido a Belmonte sacrificar a los animales después de llevarlos a término. Y es totalmente cauteloso con la edición de genes en las personas. "Necesitamos saber mucho más antes de poder usar Crispr en un ser humano", dice Belmonte. "Todavía no me atrevería a moverlo fuera del laboratorio".
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